К дизайну новых лекарственных средств

а) содержать фрагмент, способный в мягких условиях претерпевать циклизацию Бергмана;

б) содержать фрагмент, способный играть роль предохранителя и спускового механизма, запускающего эту реакцию в подходящий момент;

в) нести функциональную группу, которая пригодна для присоединения дополнительных остатков, необходимых для эффективной доставки агента к мишени и образования сайт-селективного интеркаллята ДНК/лекарство.

Предварительные исследования в этой области были направлены на выяснение структурных предпосылок, определяющих легкость и эффективность циклизации Бергмана. В терминах использованной нами военной аналогии эту часть общей проблемы можно рассматривать как конструирование «боеголовки».

Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе. В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп.

Следует подчеркнуть, что до сих пор все успехи в этой области ограничивались дизайном упрощенных аналогов, способных воспроизводить только само расщепление ДНК природными прототипами. Между тем, структуры всех ендииновых антибиотиков содержат также домены, составляющие элементы систем доставки агента к мишени и его селективного связывания с этой мишенью. Функционирование этих систем управляется гораздо более прихотливыми взаимодействиями между вовлеченными в события молекулами, которые пока затруднительно недвусмысленно интерпретировать в терминах «причины и следствия». Поэтому рациональный дизайн структурных фрагментов, которые следует присоединить к молекуле аналога с тем, чтобы он и в этом отношении функционировал подобно природному образцу, представляет несравненно более трудную задачу. Пока что достижения в этом направлении не слишком выразительны и основаны главным образом на чисто эмпирическом варьировании природы «привесков» (таких, как ароматические циклы или углеводные остатки). Тем не менее, есть все основания ожидать, что накопление экспериментальных данных в конечном итоге принесет реальный прорыв в понимании основных особенностей явлений молекулярного узнавания и связывания, что сделает возможным создание более изощренных моделей, наделенных способностью к специфическому связыванию с ДНК.

Кажется очевидным, что невозможно жестко отграничить структурно-ориентированный молекулярный дизайн от функционально-ориентированного. Эта искусственно введенная классификация до некоторой степени удобна для более или менее организованного изложения огромного и разнообразного материала, накопленного в этой области. Нетрудно было бы показать, что почти любая структура или необычный дизайн, представляют непосредственный или по крайней мере потенциальный интерес для функционально-ориентированного дизайна. Интересно, что последний (функционально-ориентированный дизайн) не только базируется (в значительной степени) на достижениях дизайна структурно-ориентированного, но и, в свою очередь, может быть источником импульсов к созданию новых структурных типов.